研究發(fā)現(xiàn)心肌細胞橫管膜形態(tài)發(fā)生的重要原理

【資料簡介】

北京大學生命科學學院王世強教授課題組與斯坦福大學崔便曉教授課題組合作取得的新發(fā)現(xiàn)——含有和不含磷脂酰肌醇結(jié)合域的兩種BIN1剪切體通過功能互補的結(jié)構(gòu)互作，形成心肌細胞整齊排列的橫管膜結(jié)構(gòu)。

心肌細胞的橫管膜與肌質(zhì)網(wǎng)膜平行排列，二者之間的鈣信號耦聯(lián)決定著心臟的泵血能力。橫管膜形態(tài)異常與多數(shù)心臟疾病密切相關(guān)。然而橫管膜形態(tài)發(fā)生與定位的分子機制一直未能闡明。

BIN1是一類具有香蕉形曲率的蛋白質(zhì)分子。王世強的博士生韓晶、李琳琳、郭前進、梁景輝等在心肌細胞*鑒定出帶有磷脂酰肌醇結(jié)合域的BIN1剪切體pBIN1，并發(fā)現(xiàn)其表達產(chǎn)物會誘導新生鼠心肌細胞產(chǎn)生大量雜亂無章的管狀膜結(jié)構(gòu)。相反，缺少磷脂酰肌醇結(jié)合域的剪切體uBIN1表達于心肌細胞Z盤結(jié)構(gòu)，但不能形成管狀結(jié)構(gòu)。

為了弄清不同BIN1剪切體的分子性質(zhì)，王世強課題組與崔便曉課題組合作，在硅芯片上設計了具有不同曲率的條狀納米結(jié)構(gòu)，并在其上培養(yǎng)表達不同BIN1剪切體的細胞。結(jié)果表明，pBIN1富集于高曲率的納米條兩端，而uBIN1彌散于細胞質(zhì)。驚奇的是，當兩類剪切體共表達時，uBIN1被pBIN1募集到納米條高曲率的兩端，而uBIN也能將pBIN1形成的管狀膜結(jié)構(gòu)鉚定到心肌細胞的Z盤。

研究人員由此提出了橫管膜形態(tài)發(fā)生和定位的嵌合理論：pBIN1通過與磷脂酰肌醇的結(jié)合組織細胞膜泡形成橫管膜，并通過與uBIN的嵌合由uBIN1的SH3結(jié)構(gòu)域鉚定于Z盤（下圖），形成與肌質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)耦聯(lián)。

根據(jù)這一理論，pBIN1與uBIN1的剪切失衡將導致橫管結(jié)構(gòu)和功能異常，這一點在心肌梗塞模型中得到驗證。相反，在心肌特異性過表達uBIN1的大鼠中，心肌梗塞對橫管的影響較小，心臟收縮功能顯著改善。因此，上述發(fā)現(xiàn)不僅揭示了控制心臟收縮功能的重要分子機制，也為認識和治療心臟疾病提供了新理論、新思路