揭示蛋白NEDD8誘導(dǎo)細胞中蛋白泛素化機制

【資料簡介】

蛋白在細胞中執(zhí)行特定任務(wù)，但是對蛋白活動的時間控制是至關(guān)重要的。當(dāng)?shù)鞍淄瓿伤鼈兊娜蝿?wù)時，它們就會被降解。為了進行時間控制，一種稱為泛素的標記被附著到不需要的蛋白上，從而使得它們隨后遭受降解。盡管將泛素附著到靶蛋白上的復(fù)雜分子機器是已知的，但這些分子機器如何進行這種標記過程尚不清楚。 

在一項新的研究中，來自德國馬克斯普朗克生化研究所和美國內(nèi)華達大學(xué)拉斯維加斯分校的研究人員合作揭示了這些分子機器
 

諸如免疫應(yīng)答或細胞增殖之類的許多細胞過程取決于許多不同的蛋白按照一定的次序發(fā)揮作用。為了讓細胞正常運行，蛋白必須在完成它們的工作后受到降解。當(dāng)引起疾病的突變阻止蛋白及時降解時，蛋白可能會在錯誤的時間起作用，這可導(dǎo)致包括癌癥、心臟病和發(fā)育障礙在內(nèi)的疾病。

控制蛋白降解

細胞利用泛素對不需要的蛋白進行標記以便它們隨后受到降解。這種稱為泛素化的標記過程是通過稱為E3連接酶的分子機器進行的。重要的是，E3連接酶本身要在細胞中正確的位置和正確的時間被開啟和關(guān)閉。在所有E3連接酶中，它們的開啟開關(guān)（on-switch）中的大約三分之一是一種類似于泛素的小蛋白，即NEDD8。

NEDD8控制對其他蛋白的關(guān)閉

盡管這些蛋白降解機器的各個組成部分是已知的，但尚不清楚NEDD8如何開啟E3連接酶并能夠用泛素標記靶蛋白。論文通訊作者、馬克斯普朗克生化研究所分子機器與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系主任Brenda Schulman說，“這尤其重要，這是因為抗癌臨床試驗中有阻斷NEDD8的藥物，并且某些傳染性細菌會操縱NEDD8來干擾細胞過程。”

Schulman和她的團隊如今破譯了這種泛素化的分子機制。Schulman說，“我們研究了NEDD8開啟E3連接酶的作用方式。我們發(fā)現(xiàn)NEDD8如何誘導(dǎo)E3分子機器將泛素標記帶到它的靶標上。這是細胞中的蛋白不再需要時在適當(dāng)?shù)臅r間關(guān)閉它們的關(guān)鍵。”

通過使用化學(xué)技術(shù)和低溫電鏡技術(shù)，Schulman團隊成功地觀察到了在泛素化過程中一種重要的被NEDD8激活的E3連接酶。Kheewoong Baek解釋說，“為此，我們仔細研究了這種標記過程中的每個步驟。這種自然發(fā)生的過程在不到一秒鐘的時間內(nèi)發(fā)生，此后這種分子標記機器會瓦解。捕獲這種通常短壽命狀態(tài)的過程尤其困難。”

E3連接酶分子機器控制許多細胞過程。Schulman說，“這個被破譯的機制不僅解釋了正常的過程和在某些因發(fā)生突變導(dǎo)致E3連接酶分子機器失效的癌癥中什么地方出錯了，而且還可以作為開發(fā)用泛素標記不想要蛋白的治療方法的指南。我們希望，從長遠來看，這可能幫助降解導(dǎo)致癌癥的蛋白。