7月6日，學術期刊《自然—遺傳學》（Nature Genetics）雜志在線發(fā)表了營養(yǎng)所王慧研究組與上海交通大學附屬新華醫(yī)院劉穎斌教授、復旦大學生物醫(yī)學研究院劉赟副教授等實驗室合作的研究成果: Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway。該研究運用全基因組外顯子測序和靶基因深度測序技術系統(tǒng)闡述膽囊癌基因突變譜，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動膽囊癌發(fā)生發(fā)展的關鍵基因和信號通路，揭示ErbB信號通路的突變與膽囊癌病人預后顯著相關。

膽囊癌是惡性程度zui高的消化道腫瘤之一，其發(fā)病具有典型的地域性、種族和性別差異性，女性發(fā)病率顯著高于男性。流行病學調(diào)查表明膽結(jié)石是膽囊癌zui重要的高危誘發(fā)因素，尤其是伴發(fā)膽囊炎的患者；其他高危因素包括膽囊鈣化、膽囊息肉以及致癌物接觸。膽囊結(jié)石與營養(yǎng)代謝、飲食習慣、女性激素、肥胖、妊娠、高脂肪飲食、長期腸外營養(yǎng)、糖尿病、高脂血癥、肝硬化、溶血性貧血等多種因素有關。多數(shù)膽囊癌病人早期癥狀不典型，極易與膽結(jié)石相混淆，同時膽囊癌缺乏早期診斷的腫瘤標志物，早期診斷率很低，一旦確診，多已至中晚期。由于膽囊癌具有惡性程度高、對放化療不敏感等生物學特征，目前治療主要依靠手術，總體預后極差。近年來我國膽囊癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢，調(diào)查顯示，80％以上的膽囊癌患者生存不足一年，五年生存率僅為5%。因此明確膽囊癌的分子分型、尋找早期高敏靶標，對有效預防和治療膽囊癌極為重要。

研究團隊通過對57對膽囊癌患者的癌組織和相應的癌旁正常組織進行了全基因外顯子組測序和283個腫瘤相關靶基因深度測序，發(fā)現(xiàn)了C>T的堿基高頻顛換（transversion）現(xiàn)象，其中TP53 (47.1%)、KRAS (7.8%)、ERBB3 (11.8%)等基因在膽囊癌病人中呈現(xiàn)顯著的非沉默突變（non-silent mutation，F(xiàn)DR<0.05）。值得關注和有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)了膽囊癌ErbB信號通路（包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相關基因，尤其是ERBB3基因高頻突變）突變在病人中zui為顯著，在57份樣本中有21例存在該信號通路的突變（約占36.8%）且與病人的不良預后呈顯著正相關。

此外，研究人員采用RNA干擾和點突變過表達技術評估了野生型和突變型ERBB蛋白在細胞存活中的作用，證實了ERBB家族蛋白賦予了膽囊癌細胞生長和浸潤能力，而來源于腫瘤病人的突變體能進一步促進這一過程，這與已有報道在33-70%膽囊癌病人中出現(xiàn)ERBB2基因擴增或過表達現(xiàn)象，并與癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移密切相關相結(jié)合，提示ErbB信號通路在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要功能。由于ERBB受體及相關信號通路在多種腫瘤中異常激活，因此成為較為理想的抗癌藥物靶標，多種ERBB受體或信號通路的靶向藥物已進入臨床使用或處于臨床試驗階段?；谶@一重要發(fā)現(xiàn)，有望發(fā)現(xiàn)膽囊癌預防和治療的新途徑。

本研究在上系統(tǒng)揭示了膽囊癌相關的體細胞突變圖譜和關鍵的腫瘤驅(qū)動基因和信號通路，加深了對膽囊癌發(fā)生發(fā)展機制的了解，為膽囊癌病人臨床早診斷、早治療、早預測以及個體化醫(yī)療提供新靶點和新方案。

該項研究主要由劉穎斌課題組研究助理李茂嵐、劉赟課題組博士后張周、及王慧研究組博士后李曉光在三位導師指導下共同完成，并得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院等部門的基金資助。

大鼠糖皮質(zhì)激素受體β(GR-β)ELISA試劑盒 Rat glucocorticoid receptor-β,GR-β ELISA試劑盒 
大鼠糖皮質(zhì)激素受體α(GR-α)ELISA試劑盒 Rat glucocorticoid receptor-α,GR-α ELISA試劑盒 
大鼠Ⅳ型膠原(Col Ⅳ)ELISA試劑盒  Rat Collagen Type Ⅳ,Col Ⅳ ELISA試劑盒 
大鼠己糖激酶(HK)ELISA試劑盒 Rat Hexokinase,HK ELISA試劑盒
大鼠糖原合成酶激酶(GSK)ELISA試劑盒 Rat glycogen synthase kinase,GSK ELISA試劑盒
大鼠CXC趨化因子配體16(CXCL16)ELISA試劑盒 Rat CXC-chemokine ligand 16,CXCL16 ELISA試劑盒
大鼠高敏三碘甲狀腺原氨酸(u-T3)ELISA試劑盒 Rat Ultrasensitivity Tri-iodothyronine,u-T3 ELISA試劑盒
大鼠BH3結(jié)構域凋亡誘導蛋白(Bid)ELISA試劑盒 Rat BH3 interacting domain death agonist,Bid ELISA試劑盒
大鼠胱天蛋白酶9(Casp-9)ELISA試劑盒  Rat Caspase-9,Casp-9 ELISA試劑盒
大鼠阿立新A(Orexin A)ELISA試劑盒 Rat Orexin A ELISA試劑盒
大鼠胱天蛋白酶3(Casp-3)ELISA試劑盒 Rat Caspase 3,Casp-3 ELISA試劑盒
大鼠B細胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)ELISA試劑盒 Rat B-cell leukemia/lymphoma 2,Bcl-2 ELISA試劑盒 
大鼠CXC趨化因子受體3(CXCR3)ELISA試劑盒 Rat CXC-chemokine receptor 3,CXCR3 ELISA試劑盒
大鼠中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)ELISA試劑盒 Rat neutrophil elastase,NE ELISA試劑盒
大鼠腫瘤特異生長因子/腫瘤相關因子(TGSF)ELISA試劑盒 Rat Tumor Specific Growth Facter/tumor supplied group of factor,TGSF ELISA試劑盒
大鼠羥脯氨酸(Hyp)ELISA試劑盒 Rat hydroxyproline,Hyp ELISA試劑盒
大鼠骨保護素配體(OPGL)ELISA試劑盒 Rat Osteoprotegerin Ligand,OPGL ELISA試劑盒
大鼠乳鐵傳遞蛋白/乳鐵蛋白(LF/LTF)ELISA試劑盒 Rat Lactoferrin,LTF/LF ELISA試劑盒
大鼠抗肌內(nèi)膜抗體IgA(EMA IgA)ELISA試劑盒 Rat anti-Endomysial Antibody IgA,EMA IgA ELISA試劑盒
大鼠鐵蛋白(FE)ELISA試劑盒 Rat ferritin,FE ELISA試劑盒
大鼠碳酸酐酶2(CA-2)ELISA試劑盒 Rat carbonic anhydrase 2,CA-2 ELISA試劑盒 
大鼠色素上皮衍生因子(PEDF)ELISA試劑盒 Rat pigment epithelium-derived factor,PEDF ELISA試劑盒
大鼠解整合素樣金屬蛋白酶8(ADAM8)ELISA試劑盒 Rat A Disintegrin And Metalloprotease 8,ADAM8 ELISA試劑盒
大鼠抗胰蛋白酶(AT)ELISA試劑盒 Rat Anti-trypsin,AT ELISA試劑盒
大鼠胰島細胞抗體(ICA)ELISA試劑盒 Rat islet cell antibody,ICA ELISA試劑盒 
大鼠腎損傷分子1(Kim-1)ELISA試劑盒  Rat Kidney injury molecule 1,Kim-1 ELISA試劑盒
大鼠抗單核細胞抗體(AMA)ELISA試劑盒 Rat anti-Monocyte antibody,AMA ELISA試劑盒
大鼠氧化低密度脂蛋白抗體(OLAb)ELISA試劑盒 Rat oxidized lowdensity lipoprotein antibody,OLAb ELISA試劑盒
大鼠抗平滑肌抗體(ASMA)ELISA試劑盒 Rat Anti-Smooth Muscle Antibody,ASMA ELISA試劑盒
大鼠核因子κB亞基p65親和肽(NF-κB p65)ELISA試劑盒 Rat nuclear factor-κB p65,NF-κB p65 ELISA試劑盒
大鼠纖溶抑制因子/凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)ELISA試劑盒 Rat Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI ELISA試劑盒
大鼠血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(GP-ⅡbⅢa/CD41+CD61)ELISA試劑盒 Rat plaet membrane glycoprotein ⅡbⅢa,GP-ⅡbⅢa ELISA試劑盒
大鼠游離脂肪酸(FFA)ELISA試劑盒 Rat free fatty acids,FFA ELISA試劑盒 
大鼠血小板反應蛋白/凝血酶敏感蛋白1(TSP-1)ELISA試劑盒 Rat thrombospondin 1,TSP-1 ELISA試劑盒
大鼠骨粘連蛋白(ON)ELISA試劑盒 Rat osteonectin,ON ELISA試劑盒
大鼠葉酸(FA)ELISA試劑盒 Rat Folic acid,FA ELISA試劑盒
大鼠組蛋白H2b(histon-H2b)ELISA試劑盒 Rat histon-H2b ELISA試劑盒
大鼠N端前腦鈉素(NT-proBNP)ELISA試劑盒 Rat N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP ELISA試劑盒
大鼠糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)ELISA試劑盒 Rat glucocorticoid receptor,GR ELISA試劑盒 
大鼠黃體生成素釋放激素(LHRH)ELISA試劑盒 Rat Luteinizing Hormone-Releasing Hormone,LHRH ELISA試劑盒 
大鼠8異前列腺素(8-iso-PG)ELISA試劑盒 Rat 8-iso prostaglandin,8-iso-PG ELISA試劑盒
大鼠γ干擾素誘導蛋白16/p16(IFI16/p16)ELISA試劑盒 Rat interferon-inducible protein 16,IFI16/p16 ELISA試劑盒
大鼠基質(zhì)細胞衍生因子1a(SDF-1a/CXCL12)ELISA試劑盒  Rat Stromal cell derived factor 1a,SDF-1a ELISA試劑盒
大鼠血漿α顆粒膜蛋白(GMP-140)ELISA試劑盒  Rat alpha-granular membrane protein,GMP-140 ELISA試劑盒
大鼠髓過氧化物酶(MPO)ELISA試劑盒 Rat myeloperoxidase,MPO ELISA試劑盒
大鼠顆粒酶B(Gzms-B)ELISA試劑盒 Rat granzymes B,Gzms-B ELISA試劑盒
大鼠顆粒酶A(Gzms-A)ELISA試劑盒 Rat granzymes A,Gzms-A ELISA試劑盒
大鼠淋巴細胞趨化因子(Lptn/LTN/XCL1)ELISA試劑盒 Rat lymphotactin,Lptn/LTN ELISA試劑盒
大鼠末端補體復合物C5b-9(TCC C5b-9)ELISA試劑盒 Rat terminal complement complex C5b-9,TCC C5b-9 ELISA試劑盒
大鼠補體蛋白4(C4)ELISA試劑盒 Rat Complement 4,C4 ELISA試劑盒
大鼠腎素(Renin)ELISA試劑盒  Rat Renin ELISA試劑盒
大鼠膜聯(lián)蛋白Ⅴ(ANX-Ⅴ)ELISA試劑盒 Rat annexin Ⅴ,ANX-Ⅴ ELISA試劑盒
大鼠抗內(nèi)皮細胞抗體(AECA)ELISA試劑盒 Rat anti-endothelial cell antibody,AECA ELISA試劑盒
大鼠全段甲狀旁腺素(i-PTH)ELISA試劑盒 Rat intact Parathormone ,i-PTH ELISA試劑盒 
大鼠牛小腸堿性磷酸酶(CIAP)ELISA試劑盒 Rat Calf Intestine Alkaline Phosphatase,CIAP ELISA試劑盒